Udělat z nádorového onemocnění chronickou chorobu

Mladá lékařka Ľudmila Křížová pracuje v pražské Všeobecné fakultní nemocnici na Onkologické klinice. Její obor v posledním desetiletí zaznamenal prudký vývoj s nástupem mnoha nových léčiv a komplexních genetických vyšetření. Hovoří se o tzv. precizní onkologii. Co přináší tento nový přístup pacientům? Jedná se o konec klasické chemoterapie?

V pražské Všeobecné fakultní nemocnici vedete tzv. molekulární tumorboard. Co si pod tím můžeme představit?

Onkologie se již dlouhodobě opírá o multidisciplinární týmy, které se obvykle specializují se na jednotlivé orgánové soustavy, například na onkogynekologický nebo pneumoonkologický tým. Tyto týmy se pravidelně schází, komplexně zhodnotí případ daného pacienta a vydají doporučení v další diagnostice a terapii. Molekulární tumorboard se v tomto trochu liší, protože hodnotíme výsledky molekulárně genetických vyšetření nezávisle na původu nádorového onemocnění. Pokroky v oblasti molekulárně genetických metod jdou tak rychle kupředu, že je nemyslitelné, aby by bylo v silách klinických lékařů toto sledovat. A právě proto vznikly molekulární boardy, jako platforma pro diskusi mezi patology, genetiky, molekulárními biology a klinickými onkology, abychom dokázali správně indikovat a interpretovat výsledky molekulárních vyšetření. Moje funkce v tumorboardu ve VFN je zaprvé organizační, protože specialisty na tento tým zvu a připravuji podklady a zadruhé zastupuji klinickou onkologii v rámci tohoto týmu. S kolegy většinou komunikujeme už v průběhu diagnostiky, vyměňujeme si poznatky a v rámci tumorboardu pak vše komplexně zhodnotíme a doporučíme nebo případně nedoporučíme možnou léčbu.

V této souvislosti se dnes často hovoří o precizní medicíně, respektive precizní onkologii. Jak byste laikovi tento pojem vysvětlila?

Jde o aktuální přístup v onkologii, kdy se terapie co nejvíce přizpůsobuje na míru danému pacientovi a jeho nemoci. V úvahu se berou všechny relevantní informace, které se pacienta týkají, všechny jeho nemoci, stav orgánů, ale samozřejmě i sociální stav a přání a preference pacienta. V užším slova smyslu se ale pojem precizní onkologie pojí právě s aplikací molekulárně genetických metod do klinické onkologické praxe. To znamená, že se snažíme získat co nejvíce informací o nádoru, vyloženě si čteme části nádorové DNA nebo RNA pomocí NGS (sekvenování nové generace) a na základě toho doporučujeme terapii. Ještě jinak řečeno, snažíme se najít nějaký molekulární cíl, na který bychom mohli použít cílenou terapii, a to tak trochu nezávisle na základní onkologické diagnóze tzv. tumor-agnosticky.

Co to znamená tumor-agnosticky?

To je relativně nový pojem, který do onkologie přišel právě spolu s precizní medicínou. Jedná se o princip, kdy pacienty léčíme na základě toho, jakou má jejich nádor mutaci nebo jinou genetickou změnu, nikoli na základě toho jestli mají nádor tlustého střeva nebo plic. Od této myšlenky se sice čekal průlom v onkologii, ale současné zkušenosti ukazují, že není obecně aplikovatelný. Ukázalo se totiž, že různé typy nádorů reagují i přes stejnou mutaci na cílenou terapii různě. Roli hraje výskyt dalších genetických změn, nádorové mikroprostředí atd. V tuto chvíli máme pouze sedm tzv. tumor agnostických markerů, tedy genetických změn, které když na molekulárním boardu nalezneme, můžeme doporučit terapii u jakéhokoliv solidního nádoru. U všech ostatních mutací a jiných genetických změn, které je teoreticky možné ovlivnit cílenou terapií, a těch jsou stovky, musíme brát v potaz o jaký typ nádoru se jedná.

O kolika možných cílených lécích se v tuto chvíli bavíme?

Na to nedokážu přesně odpovědět, ale americká léková agentura FDA zaregistrovala za posledních 25 let tuším dvě stovky léků určených pro léčbu solidních nádorů, nicméně ne všechny byly cílené terapie.

Jaký poznatek nebo lék byl v tomto směru průlomový?

Podle mě nešlo ani tak o jeden konkrétní lék nebo objev, ale hlavní roli hrál fakt, že se metody molekulární genetiky, tedy již zmiňované „čtení nádorové DNA a RNA“, staly levnějšími a rychlejšími, a tak i dostupnými pro běžnou praxi. Můžeme je tak v tuto chvíli nabídnout v České republice prakticky každému pacientovi s generalizovaným onkologickým onemocněním. Samozřejmě bychom se jako onkologové měli stále zamýšlet nad tím, jestli u našeho konkrétního pacienta má toto vyšetření potenciální přínos.

Kdo rozhoduje o tom, jestli se vzorek pacienta molekulárně geneticky vyšetří?

O této indikaci rozhoduje klinický onkolog. Nicméně existují diagnózy, u nichž je vyšetření důležitých častých mutací již standardem a provádí se z histologického vzorku automaticky v celé České republice. Pokud se bavíme konkrétně o vyšetření NGS, tak tady jde primárně o individuální zhodnocení ošetřujícího onkologa, který by měl být schopen toto vyšetření zajistit. My se snažíme o osvětu mezi onkology, aby dovedly správně odhadnout, kdy a u kterých diagnóz má smysl toto vyšetření ordinovat a případně pak pacienta poslat do Komplexního onkologického centra, které vyšetření provede a případně doporučí terapii. Do našeho tumorboardu mohou své pacienty posílat i lékaři z jiných pracovišť.

Z jakého materiálu se vyšetření provádí? Musí se odebírat nové vzorky jen kvůli tomuto vyšetření ?

NGS se provádí zejména z nádorové tkáně, tedy ze samotného vzorku nádoru. Ten můžeme získat nejčastěji biopsií nebo resekcí nádoru. U většiny pacientů je takový vzorek k dispozici z doby diagnózy nádorového onemocnění. Tedy nový odběr se kvůli NGS nemusí dělat, ale já jsem osobně velký zastáncem rebiopsií. Nádor pacienta se neustále vyvíjí a mění. I v důsledku naší léčby. Pokud chceme provést NGS, měli bychom mít co možná nejčerstvější vzorek nádoru, abychom věděli s čím skutečně v danou chvíli bojujeme a dostáli tak principu precizní onkologie. Samozřejmě odběr vzorku nádoru je invazivní výkon a musíme se na to podívat z pohledu pacienta, jestli potenciální benefit převyšuje rizika výkonu. Existuje i jiná varianta to je vyšetření nádorové DNA z krve, tzv. tekutou biopsii, nicméně aktuálně není v ČR NGS z tekuté biopsie hrazeno z veřejného pojištění a ani do budoucna jistě klasickou biopsii úplně nenahradí. Nicméně právě kvůli dobré dostupnosti krve a možnosti opakovaných odběrů bude jistě toto vyšetření brzo více využíváno.

U kolika procent pacientů molekulární board doporučí cílenou terapii??

Pokud to vezmeme napříč všemi diagnózami, tak je to spíše malý podíl. Data ukazují, že tzv. potenciálně targetabilní alteraci (genetickou změnu, na niž existuje cílená léčba) nalezneme u 30-40% pacientů (někdy se uvádí i více, záleží na zdroji). Ne u všech těchto pacientů je ale možné cílenou terapii skutečně podat, důvodů je více, ale velkou roli hraje i to, že je třeba získat pro pacienta úhradu dané léčby od pojišťovny. Reálně léčbu na základě doporučení molekulárního boardu dostane asi 15–20 % pacientů, ale ten podíl neustále narůstá.

Stále zde operujeme s termínem cílená terapie. Jak funguje a jak se liší od jiných léčebných modalit jako klasická chemoterapie nebo imunoterapie?

Jedná se o různé typy systémové léčby (oproti lokální terapii jako je ozáření). Klasická chemoterapie je nejstarší, ale velmi důležitá. Základním principem je zabránění dělení buněk, a to všech v těle bez rozdílů, nejvíce citlivé jsou logicky buňky, které se hodně dělí. To jsou právě nádorové buňky, které tím chemoterapie hubí, ale bohužel také buňky kostní dřeně, kůže nebo sliznice. A z toho vyplývají nežádoucí účinky chemoterapie jako je ztráta vlasů, pokles počtu krvinek apod. Cílená léčba je zaměřena na konkrétní specifickou molekulu v přítomnou nádoru. Váže se tedy na konkrétní cíl v nádorové buňce, kterou poté ničí. Má zcela jinou škálu nežádoucích účinků, ty jsou velmi různorodé a liší se mezi jednotlivými cílenými léky. Imunoterapie představuje úplně jiný přístup v terapii. Nádorové buňky neničíme tím samotným lékem, ale stimuluje imunitní systém pacienta, aby se s nádorem vypořádal sám. Naše imunita má totiž schopnost ničit nádorové buňky a běžně tak i činí. Zde jsou nežádoucí účinky opět značně odlišné, protože námi stimulována imunita to může trochu přehnat a může zapříčinit autoimunitní reakce.

Přijde čas, kdy se obejdeme úplně bez chemoterapie?

Zatím tomu nic nenasvědčuje a já si ani nemyslím, že by klasická chemoterapie měla být vnímána jako něco a priori negativního. Je to stále alfa a omega terapie nádorových onemocnění a většina pacientů s onkologickým onemocněním v rámci své léčby někdy chemoterapii dostane. U řady diagnóz je chemoterapie extrémně úspěšná a zatím žádné alternativy není ani třeba hledat např. u nádorů varlat. Tedy toto není na pořadu dne. Je pravda, že pozorujeme rozvoj tzv. antibody-drug-conjugates, tedy kombinaci protilátky, jež je zacílená specificky na struktury nádorové buňky a zároveň na sobě nese i chemoterapii, která je tak zanesena primárně do nádorové tkáně a tam zabíjí i buňky okolo. To je aktuální hit onkologie. (smích)

Je-li cílená terapie nebo terapie antibody-drug konjugáty budoucností onkologie, dokáže pacienta s pokročilým nádorovým onemocněním vyléčit?

Bohužel o kurativní léčbu se jedná málokdy, problémem cílené terapie je, že se většinou postupně vyselektují rezistentní nádorové buňky, které postupně v nádoru převládnou a choroba opět progreduje. Pacientovi léčbu podáváme, jakožto nejúčinnější možnou terapii, kterou máme k dispozici a vzhledem k tomu, že ji dáváme cíleně, protože jsem našli vhodný target v nádoru, měla by opravdu být efektivní a nádor by na ni měl zareagovat. Snažíme se z nádorového onemocnění udělat chronickou chorobu, to ale neznamená, že pacienta nádoru touto terapií dokážeme zcela zbavit, ale výjimky existují.

Čím to je, že u solidních nádorů nejsou cílené léky tak účinné jako u hematologických malignit, kde dokážou vyvolat často i dlouhodobou remisi a byly značnou revolucí například u chronické myeloidní leukémie?

Já si to vysvětluji mimo jiné vlivem nádorového mikroprostředí, které je významným tématem současné onkologie. U leukémie, kde nádorové buňky volně cirkulují v krvi a léky k nim snadno proniknou, se tento vliv neprojevuje. Postupně zjišťujeme, že okolní buňky v nádorové tkáni a její prokrvení hrají klíčovou roli v odpovědi na léčbu. Například velmi nepříznivý karcinom slinivky břišní má typicky mimořádně hustou tkáň, což brání pronikání léků do tumoru, což je jednom z faktorů, které ho činí tak špatně léčitelným. Dále u solidních nádorů hraje velkou roli heterogenita. Což v praxi znamená, že výskyt jednotlivých mutací se může lišit mezi primárním nádorem a metastázami, a navíc se mění ještě v čase pod vlivem podávané terapie nebo třeba imunitního systému. Tekutá biopsie, o které již byla řeč, by mohla částečně tento problém řešit, ale zatím v klinické praxi k tomuto použití využívaná není.

U pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním je často tenká hranice mezi tím, kdy má ještě smysl nádor léčit a tím, kdy je lepší upřednostnit symptomatickou terapii. Posouvá moderní léčba nějak tuto hranici, když má méně nežádoucích účinků?

Nemyslím si, že by nějak posouvala tuto hranici, mezitím kdy léčit a kdy neléčit onkologického pacienta. Rozhodnutí, jestli naše specifická léčba spíše pomůže, než uškodí, je důležité a máme to mít jako onkologové neustále na paměti. Nicméně léčba onkologických onemocnění se zlepšuje, takže se spíše ta fáze, kdy se choroba dostane do stádia, kdy už léčit nemůžeme, posouvá. Jak už jsem říkala, děláme z nádorových nemocí chronické choroby. Chtěla bych ale zdůraznit, že moderní léčba neznamená, že je bez nežádoucích účinků. Řada cílených léků i imunoterapie může mít velmi vážné nežádoucí účinky, stejně jako chemoterapie.

Byly to právě nové poznatky a možnosti, co vás po promoci přilákalo k onkologii?

To asi ne, na medicíně jsem nejprve zvažovala, že se stanu patoložkou, a dokonce jsem se ještě jako pregraduální studentka zapojila do výzkumu. Naštěstí jsem si ale už tehdy uvědomila, že bych se nevydržela mnoho hodit denně dívat do mikroskopu a obecně laboratorní práce asi není pro mě. Uvědomila jsem si tam ale, že mě fascinují nádory, i když to asi zní hrozně (smích). Je to choroba, která vychází přímo z nás a nádorové buňky od těch našich zdravých liší jen několika nešťastnými mutacemi. Často za mnou chodí známí s nějakými články z novin o přelomových objevech v léčbě a jak je „rakovina“ vyřešená, protože se našel přelomový lék na všechno, nebo naopak se ptají, jak je to možné, že takový lék není. Já vždycky odpovím, že není problém zabít nádorovou buňku, ale skutečné umění spočívá v tom, nepoškodit při tom zbytek těla, když jsou si ty buňky tak podobné.

Na závěr bych se chtěl zeptat, jakou roli hraje psychický stav pacienta? A jestli v éře molekulární genetiky, sekvenování a cílených léků se myslí i na toto?

Určitě! Mělo by to být součástí právě onoho principu precizní celostní medicíny. Psychický stav hraje obrovskou roli! Existují na to již četné studie. Zejména v imunoterapii, protože psychika má velký vliv na imunitní systém. Můj osobní dojem je, že pacient s pozitivním přístupem i lépe snášejí chemoterapii. Právě psychoonkologická péče a i terapie pohybem je velkým tématem moderní onkologie a zároveň systémovou slabinou naší péče v České republice.